维生素D经典的生物学作用在于调节体内钙、磷代谢。近几年研究发现，维生素D与癌症、心血管疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病等有相关性。在研究丙型肝炎时也发现，维生素D在慢性丙型肝炎患者体内普遍缺乏，而且能够影响感染者抗病毒治疗的疗效，与肝脏疾病的进展也密切相关。现就维生素D在丙型肝炎中作用的研究进展做一综述。
一、维生素D的体内代谢及经典生物学作用
维生素D是人体重要微量元素，主要有两个来源：一方面是从外界以维生素D2或维生素D3的形式摄入体内;另一方面，通过暴露于紫外线，皮肤中的7-脱氢胆固醇能够转化为维生素D3的前体，快速异构化为维生素D3，也称为胆骨化醇。无论是外界摄入的还是自身合成的维生素D，都会在肝脏25-羟化酶的作用下进一步转化为25羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25OHD]，这是维生素D在人体中的主要存在形式，后者能与肝脏产生的维生素D结合蛋白vitamin Dbinding protein，VDBP形成复合物，从而调节活性维生素D的水平。维生素D并不是以25OHD发挥生物活性，而是需要在肾脏la羟化酶的作用下进一步羟化转化为1，25羟维生素D[1，25-dihydroxyvitaminD，1，25OH2D]，活性维生素D再与维生素D受体vitamin D receptor，VDR结合发挥生物活性。
1，25OH2D在24-羟化酶的作用下分解失去活性。维生素D在调节钙和骨代谢中的作用受到公认。1，25OH2D可促进小肠粘膜对钙和磷的吸收，动员骨钙入血和钙在骨的沉积，但总的效应是升高血钙。也能影响肾小管对钙、磷的吸收。因此，当体内缺乏维生素D时，会引起儿童佝偻病和成人骨软化病，以及增加骨质疏松的风险。除了以上经典的生物化学作用以外，目前发现，体内低水平的25OHD与各种肿瘤，自身免疫性疾病和心血管事件的发生都有普遍的关联。同时，关于维生素D与HCV感染之间的相关性也受到重视。
二、HCV感染患者体内普遍缺乏维生素D
在多个研究中已经发现，HCV感染者的体内维生素D的水平普遍低下。Arteh等团研究了118例慢性肝病患者体内的25OHD的水平，其中43例为丙型肝炎肝硬化患者，57例为非肝硬化丙型肝炎患者，18例为非丙型肝炎相关肝硬化患者。
研究者将维生素D缺乏的程度分为轻度[20～32ng/ml]、中度[7～19 ng/ml]、重度<7 ng/ml。结果发现，92.4% 109/118患者存在不同程度的维生素D缺乏。在丙型肝炎肝硬化组中，16.3% 7/43存在轻度的维生素D缺乏，48.8% 21/43呈中度缺乏，30.2% 13/43的患者重度缺乏。在非肝硬化丙型肝炎组中，几乎均有不同程度的维生素D缺乏。Petta等也发现，197例基因1型HCV感染慢性丙型肝炎患者与健康对照组(n=49)相比，其血浆25 OHD的水平显著降低[25.07±9.92 ng/ml]对比[43.06±10.19 ng/ml，P<0.001]，基因1型慢性丙型肝炎患者中，144例患者的血浆25OHD水平低于30 ng/ml，而在正常对照组中只出现3例。
这与Villar等在维生素D与HCV感染之间相关性荟萃分析研究的结果相一致，该研究中共纳入了11个研究，总共有1575例患者，其中1117例HCV感染患者体内维生素水平低于正常。
HCV感染者体内维生素D缺乏的报道比较多，但其机制尚未完全阐明，目前一些研究认为：
1肝脏功能障碍影响维生索D合成：在慢性肝脏疾病中，虽然胆汁淤积影响脂溶性维生素的吸收，但肝脏功能障碍是影响维生素D合成的主要因素。Malham等认为慢性肝纤维化患者体内，维生素D的水平与肝脏功能障碍有相关性。Child-Pugh评分越高的患者维生素D的含量越低。不难理解，在严重肝病患者体内，肝脏产生维生素D结合蛋白减少，加快了维生素D的转化，羟化酶的功能不能充分发挥，不能产生足够的活性维生素D。但这并不能完全解释维生素D缺乏。
有研究发现在肝脏疾病的晚期，也有部分患者能够产生足量的维生素D。因此还要考虑到，患有严重肝病患者存在营养摄入不足、户外暴露时间较短等因素对维生素D水平的影响。
2 HCV与维生素D水平：有研究认为维生素水平与病因有关而与肝脏疾病的严重程度无关。如果情况的确如此，维生素D的缺乏和HCV慢性感染究竟谁为“因”或“果”呢?清除HCV是否能够提高血浆维生素D的水平?Lange等对50例经抗病毒治疗后达到持续病毒应答sustained virological response，SVR的1型HCV感染患者，测定了其治疗前后血浆中25OHD水平，结果显示，虽然在24周治疗结束后，测得25OHD的血浆水平较治疗前只有轻微的增高18.2 ng/ml对比16.2 ng/ml，但在清除HCV后，严重维生素D缺乏的发生率存在下降趋势33%对比26%。至于其他的病因是否以不同的机制影响患者维生素D的水平，这还需要进一步的研究。维生素D缺乏与HCV感染的关系也需临床试验进一步证实。
3从基因多态性上分析影响维生素D水平的因素：发现la羟化酶启动子多态性影响着体内维生素D的水平。带有la羟化酶-1260 AA型的HCV感染患者，要比AC或CC型患者体内1，25OH2D的水平更高。在测定肝脏组织中25-羟化酶的水平时，CYP27A1的表达水平与维生素D的水平有直接的相关性。
总之，对于解释HCV感染患者维生素D缺乏这一现象，我们应当注意从多种因素加以着手，例如要考虑到阳光充足的季节，以及居住地接近赤道地区等因素的影响;对于有研究发现非洲裔的美国女性呈现出更为明显维生素D缺乏;也要考虑到种族人群背后，社会因素所起到的影响。
三、维生素D与HCV感染者的抗病毒治疗
目前研究认为低水平的维生素D会影响到HCV感染患者抗病毒治疗的效果。Abu-Mouch等将72例基因1型HCV慢性感染者随机分为两组：治疗组接受聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，同时补充维生素D3;对照组只接受聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗。治疗前分别测定了两组患者体内维生素D的水平，并将维生素D水平分为正常> 32ng/ml，不足[12～32 ng/ml]，缺乏<12 ng/ml。治疗组患者中21%存在严重的维生素D缺乏，59%存在不足，剩下的患者维生素D的水平正常。对照组中维生素D缺乏、不足、充足则分别占到了27%. 60%. 13%。这与前面提到维生素D在HCV感染患者中普遍缺乏相一致。治疗4周后，治疗组有16例患者，对照组6例患者体内HCV RNA呈阴性。12周时，34例治疗组患者出现HCV RNA阴性，而对照组为17人。治疗结束后24周测量HCV RNA，治疗组31例、对照组15例为阴性，提示SVR与维生素D有强烈的相关性。
随后又有文献报道维生素D能提高基因2，3型HCV感染者的抗病毒反应。Bitetto等也发现HCV感染者，维生素D的缺乏与抗病毒治疗反应疗效差相关，补充维生素D提高了HCV感染者的SVR率。
抗病毒治疗过程中，维生素D发挥作用的机制还在不断地探索。目前的一些研究能够对其进行部分解释。维生素D具有免疫调节作用，能够激活免疫系统中的杀伤细胞-T淋巴细胞，在维生素D缺乏的条件下，T淋巴细胞不能被激活，进而不能杀死外源性病原。除免疫调节作用，Yano等指出，在HCV感染细胞中加入维生素D2能够抑制病毒的复制，证实维生素D的在体外的直接抗病毒作用，但具体的机制并没有完全被阐明。需要指出的是，在抗病毒治疗之前患者体内的维生素D水平并不能预测患者治疗的结果，但是在治疗过程中补充维生素D可以使SVR的水平明显上升，提示维生素D可能提高抗病毒药物的作用，不过这还需要进一步的研究。
四、维生素D与肝纤维化的关系
维生素D不仅在慢性丙型肝炎患者体内表现为普遍缺乏，而且肝纤维化患者体内维生素D的缺乏更为明显。Terrier等研究表明，血浆25OHD的水平与组织纤维化的严重程度有相关性。有严重肝纤维化的患者Metavir评分F3/F4同Fl/F2纤维化的患者相比，25OHD的水平更低。以上研究提示，低水平的维生素D能够引起更为严重的肝纤维化，并能增加肝纤维化的发生率。
究其机制，Abramovitch等指出，1，25OH2D能够抑制肝星状细胞的增值以及细胞周期蛋白Dl的表达，还能通过抑制胶原la-l启动子的活性和信使RNA及蛋白的表达发挥抗纤维化作用;同时，1，25OH2D能够预防硫代乙酰胺诱导的小鼠肝纤维化减少细胞外基质的沉积。维生素D可能涉及到调节程序化细胞死亡，抑制肝脏细胞的调亡，而肝细胞的的凋亡被认为是细胞外基质聚集，纤维化、肝硬化的促发信号。维生素D影响T细胞的功能，T淋巴细胞功能不能发挥会使肝细胞的炎症坏死增加，加重纤维化的程度。
但也需注意，有研究显示与此相反的观点。Kastens等对157例慢性丙型肝炎患者进行研究发现，维生素D的水平与疾病的严重程度以及治疗反应没有相关性。Kitson等的研究结果也提出25OHD的水平与HCV 1型患者SVR及纤维化分期均无相关。但维生素D的缺乏与炎症分级有关。需要指出的是，在分析维生素D与肝纤维化关系时，也应当注意到随着肝纤维化的加重，严重的肝脏疾病可能影响维生素D的水平，即患者低水平维生素D也可能是肝脏受损的结果而非病因。这也提示，在进一步深入研究的同时，大样本的临床试验显得很是重要。
除了研究维生素D的水平与纤维化进展相关性之外，VDR基因多态性与肝纤维化间的相关性引人注目。Baur等研究了251例HCV患者VDR的基因型、维生素D的水平与纤维化的进展率，发现bat [CCA]单体型与肝纤维化及硬化有明显的相关性。HCV感染者中45%带有bat[CCA]单体型的患者，与其他基因型相比表现出快速的纤维化进展OR=2.02，P=0.007。而且，低水平的维生素D与不利的VDR受体基因型同时存在，对纤维化的进展有重要的叠加效应。
肝穿刺活组织病理学检查被认为是肝纤维化评价的金标准，但也存在着有创性、疼痛、并发症等弊端，而且成本很高，寻找非侵入性指标来评价肝纤维化的分期有着重要意义。基于维生素D与肝纤维化关联性的研究，血清维生素D的水平有可能作为一项新的评价指标。Petta等指出低水平的25OHD是纤维化的严重的风险因素之一。将25OHD的水平同年龄、高铁蛋白、低胆固醇等预测纤维化的指标结合起来，组成模型能够很好地评价纤维化的水平。Ho等又提出了维生素D相关的另一个指标：VDBP。在慢性HCV感染者体内，其水平下调，而且在纤维化的患者中，随着纤维化的分级越高，VDBP的水平会进行性下降。这是否也能成为非侵入性的生物指标来预测肝纤维化的等级，还需要进一步的临床验证。
五、总结与展望
综上所述，多数研究者认为，丙型肝炎患者内普遍存在维生素D缺乏，影响丙型肝炎病情进展，以及抗病毒疗效，这些均具有重要意义。如果进一步的大样本、多中心的临床试验能证实，补充维生素D的确可提高丙型肝炎患者抗病毒的疗效，这将为丙型肝炎治疗带来革命性变化。同时也需看到，目前仍有许多现象及机制尚未阐明，例如维生素D缺乏和HCV感染之间，两者因果关系如何?何者在前，何者在后?还是两者之间存在相互影响?又如，患者体内存在维生素D缺乏，究竟是由于维生素D摄入不足?还是由于肝脏受损、25-羟化酶活性下降导致25OHD不能有效合成?补充维生素D增加抗HCV疗效的确切机制究竟是什么?这些都需要进一步研究。
另外，也要警惕由于25OHD检测方法的不同与参差不齐，也可能造成25OHD检测结果的差异。发展更为敏感的、更为精确的，可全面检测血标本中维生素D、25OHD以及1，25OH2D的水平的方法也有重要意义。
